Adn cósmico : una inmersión en el catálogo de genes del cáncer

El ADN cósmico, o más precisamente, el Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer (COSMIC) y su Censo de Genes del Cáncer (CGC), representa un pilar fundamental en la comprensión y el tratamiento del cáncer. Este recurso invaluable, resultado de un esfuerzo de curación experto y continuo, cataloga y describe genes con impacto causal en el desarrollo del cáncer humano. Su alcance abarca desde la investigación básica hasta el desarrollo de fármacos y la generación de informes médicos, estableciéndose como un estándar global en genética oncológica.

¿Qué es el Censo de Genes del Cáncer (CGC)?

El CGC, una parte integral de COSMIC, es un catálogo en constante expansión que integra genes mutados somáticamente (con patrones de mutación detallados en COSMIC) y genes mutados heredados principalmente en familias que causan síndromes de predisposición al cáncer. Desde su inicio en 2004, la curación continua de la literatura científica ha ampliado este recurso a una descripción exhaustiva de más de 700 genes, detallando su contribución a la causación de la enfermedad. Su impacto se extiende a:

• Informes médicos (ej. informes clínicos de Genomics England)
• Desarrollo farmacéutico
• Desarrollo y evaluación comparativa de algoritmos y herramientas (ej. Oncotator, SomInaClust, OncodriveROLE, OncodriveCLUST)

Categorización de Genes en el CGC

El CGC clasifica los genes en tres categorías principales:

• Oncogenes : Genes cuya actividad del producto génico puede impulsar el cáncer y cuyas alteraciones que resultan en una ganancia de función ocurren en muestras de cáncer.
• Genes supresores de tumores (TSG) : Genes en los que se buscan alteraciones de pérdida de función en tumores, con evidencia experimental que reporta una función supresora de tumores del producto génico de tipo salvaje.
• Genes de fusión : Genes que, al fusionarse, pueden generar un nuevo gen quimérico con función nueva o desregulada.

Además, el CGC se divide en dos niveles:

• Nivel 1 : Genes con evidencia sólida de implicación funcional en la oncogenia, así como patrones de mutaciones somáticas en muestras de cáncer concordantes con la función génica determinada por la curación de la literatura. Incluye genes que actúan como TSG y/o oncogenes, y genes de fusión cuyos socios alteran la función para impulsar la oncogenia.
• Nivel 2 : Genes con indicaciones más recientes de un papel en el cáncer, pero con menos evidencia mecanicista o funcional. Incluye genes con patrones de mutación típicos de oncogenes o TSG pero con evidencia funcional menos establecida, así como genes con evidencia publicada de una función en el cáncer pero con patrones de mutación poco claros o conocidos por estar desregulados solo por medios epigenéticos.

Funcionalidad Compleja de los Genes del Cáncer

La expansión reciente del CGC para incluir anotaciones funcionales permite una visión más profunda y amplia de las causas genéticas y fisiológicas del cáncer. La mayoría de los genes del Nivel 1 tienen un largo historial de evidencia publicada sobre su función. Sin embargo, la curación exhaustiva describe una gama más amplia de su funcionalidad. El análisis de esta información muestra que la distinción tradicional de TSG y oncogenes a menudo no es suficiente para representar la complejidad de la genética del cáncer.

Diferentes Roles a través de Diferentes Marcadores

La mayoría de los genes del CGC impactan en múltiples marcadores del cáncer, tanto promoviendo como suprimiendo el cáncer. Esta complejidad funcional se debe a que muchos genes tienen múltiples funciones y están involucrados en numerosas vías biológicas con relevancia variable para el desarrollo de diversos tipos de cáncer. Diferentes alteraciones genéticas que afectan al mismo gen pueden resultar en una disfunción celular diferente.

Efectos Específicos de la Mutación

El papel de un gen en particular en un tipo específico de cáncer está determinado por las mutaciones que afectan a ese gen, así como por las presiones selectivas sobre la célula que lleva esa mutación. Los oncogenes neomorfos son ejemplos notables de cómo un cambio genético específico puede definir el papel de un gen en la oncogenia. Por ejemplo, la mutación E545K en PIK3CA abroga el control de la activación de PIK3CA, resultando en la activación constitutiva de la vía PI3K y un aumento de la proliferación, supervivencia y motilidad celular.

Roles Dependientes del Tejido

El tipo de tejido o célula en el que ocurre la transformación también define cómo un gen impulsará el desarrollo del tumor. La especificidad del tejido surge como resultado de la expresión génica distinta, la organización de la cromatina o la regulación por señalización endocrina y paracrina. Un número sorprendente de genes descritos en el CGC han mostrado, cuando se mutan, tener una actividad promotora o supresora de tumores en diferentes tejidos. Este impacto diverso puede reflejar una variedad de dependencias microambientales específicas del tejido.

Aplicaciones del CGC

El CGC es una herramienta invaluable para:

• Investigación básica del cáncer : proporciona una comprensión profunda de los mecanismos moleculares que impulsan el cáncer.
• Medicina de precisión : permite el desarrollo de terapias dirigidas a genes específicos involucrados en el cáncer.
• Desarrollo de fármacos : ayuda a identificar nuevas dianas farmacológicas.
• Diagnóstico y pronóstico del cáncer : proporciona información valiosa para la estratificación de pacientes y la predicción de resultados.

El ADN cósmico, representado por el CGC de COSMIC, es un recurso dinámico y esencial para la investigación y el tratamiento del cáncer. Su constante actualización y expansión reflejan el avance continuo en la comprensión de la complejidad de la oncogenia. La información detallada sobre oncogenes, genes supresores de tumores y genes de fusión, junto con su análisis funcional, es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas y personalizadas.

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